Nobelf5orsamlingen

Karolinska Institutet


Desbloquear De Prensa De Octubre El 9, 2000

 

La asamblea Nobel en Karolinska Institutet ha decidido hoy a conceder
El premio Nobel en fisiología o medicina para 2000
en común a

Arvid Carlsson , Paul Greengard y Eric Kandel

para sus descubrimientos respecto a

" señale el transduction en el sistema nervioso "

 

Resumen

En el cerebro humano hay más de cientos mil millones células del nervio. Están conectadas el uno al otro a través de una red infinitamente compleja de los procesos del nervio. El mensaje a partir de una célula del nervio a otra se transmite a través de diversos transmisores químicos. El transduction de la señal ocurre en las puntas especiales del contacto, llamadas los synapses. Una célula del nervio puede tener millares de tales contactos con otras células del nervio.
   Los tres laureados Nobel en fisiología o medicina han hecho iniciar descubrimientos referentes a un tipo de transduction de la señal entre las células del nervio, designado la transmisión sináptica lenta. Estos descubrimientos han sido cruciales para una comprensión de la función normal del cerebro y cómo los disturbios en este transduction de la señal pueden dar lugar a enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Estos resultados han dado lugar al desarrollo de drogas nuevas.

Arvid Carlsson , departamento de la farmacología, universidad de Gothenburg se recompensa por su descubrimiento que la dopamina es un transmisor en el cerebro y que tiene gran importancia para que nuestra capacidad controle los movimientos. Su investigación ha conducido a la realización que la enfermedad de Parkinson es causada por una carencia de la dopamina en ciertas partes del cerebro y que un remedio eficiente (L-l-dopa) para esta enfermedad podría ser desarrollado. Arvid Carlsson ha hecho un número de descubrimientos subsecuentes, que han clarificado más lejos el papel de la dopamina en el cerebro. Él ha demostrado así el modo de la acción de las drogas usadas para el tratamiento de la esquizofrenia.

Recompensan Paul Greengard, laboratorio de la ciencia molecular y celular, universidad de Rockefeller, Nueva York, por su descubrimiento de cómo la dopamina y un número de otros transmisores ejercen su acción en el sistema nervioso. El transmisor primero actúa en un receptor en la superficie de la célula. Esto accionará una cascada de las reacciones que afectarán ciertas " proteínas dominantes " que alternadamente regule una variedad de funciones en la célula del nervio. Las proteínas se modifican mientras que se agregan (phosphorylation) o se quitan los grupos del fosfato (dephosphorylation), que causa un cambio en la dimensión de una variable y la función de la proteína. A través de este mecanismo los transmisores pueden llevar su mensaje a partir de una célula del nervio a otra.

Recompensan Eric Kandel, centro para la neurobiología y el comportamiento, universidad de Colombia, Nueva York, por sus descubrimientos de cómo la eficacia de synapses puede ser modificada, y de que los mecanismos moleculares que participan. Con el sistema nervioso de un lingote del mar como modelo experimental él ha demostrado cómo los cambios de la función sináptica son centrales para aprender y la memoria. El phosphorylation de la proteína en synapses desempeña un papel importante de la generación de una forma de memoria a corto plazo. Para el desarrollo de una memoria a largo plazo un cambio en la síntesis de la proteína también se requiere, que puede conducir a las alteraciones en dimensión de una variable y la función del synapse.

 

CARLSSON DE ARVID

Dopamina - un transmisor importante
Arvid Carlsson realizó una serie de estudios pioneros durante los últimos años 50, que mostraron que la dopamina es un transmisor importante en el cerebro. Fue creído previamente que la dopamina era solamente un precursor de otro transmisor, noradrenaline. Arvid Carlsson desarrolló un análisis que permitió medir niveles del tejido fino de la dopamina con alta sensibilidad. Él encontró que la dopamina fue concentrada en otras áreas del cerebro que el noradrenaline, que lo condujo a la conclusión que la dopamina es un transmisor en sí mismo. La dopamina existió en concentraciones determinado altas en esas partes del cerebro, llamadas el ganglia básico, que son de importancia determinada para el control del comportamiento del motor.
   En una serie de experimentos Arvid Carlsson utilizó una sustancia naturalmente que ocurría, el reserpine, que agota el almacenaje de varios transmisores sinápticos. Cuando fue dado a los animales de experimento perdieron su capacidad de realizar los movimientos espontáneos. Él entonces trató los animales con el L-l-dopa, un precursor de la dopamina, que se transforma a la dopamina en el cerebro. Los síntomas desaparecieron y los animales reasumieron su comportamiento normal del motor. En contraste, los animales que recibieron un precursor del serotonin del transmisor no mejoraron el comportamiento del motor. Arvid Carlsson también mostró que el tratamiento con L-l-dopa normalizó los niveles de la dopamina en el cerebro.

Drogas contra la enfermedad de Parkinson
Arvid Carlsson realizó que los síntomas causados por el reserpine eran similares al síndrome de la enfermedad de Parkinson. Esto condujo, alternadamente, a encontrar que los pacientes de Parkinson tienen concentraciones anormalmente bajas de la dopamina en el ganglia básico. Por consiguiente el L-l-dopa fue desarrollado como droga contra la enfermedad de Parkinson y sigue siendo hoy el tratamiento más importante para la enfermedad. Durante la dopamina de la enfermedad de Parkinson que produce las células del nervio en el ganglia básico degenere, que causa temblor, rigidez y akinesia. el L-l-dopa, que se convierte a la dopamina en el cerebro, compensa para la carencia de la dopamina y normaliza comportamiento del motor.

Drogas antipsicóticas y antidepresivas
Aparte de el tratamiento acertado de Arvid Carlsson de la enfermedad de Parkinson la investigación ha aumentado nuestra comprensión del mecanismo de varias otras drogas. Él mostró que las drogas antipsicóticas, usadas sobre todo contra esquizofrenia, afectan la transmisión sináptica bloqueando receptores de la dopamina. Los descubrimientos de Arvid Carlsson han tenido gran importancia para el tratamiento de la depresión, que es una de nuestras enfermedades más comunes. Él ha contribuido fuertemente al desarrollo de los blockers selectivos del uptake del serotonin, una nueva generación de drogas antidepresivas.

Cuadro 1.
Caminos del nervio de la dopamina en el cerebro. Arvid Carlsson mostró que había determinado los altos niveles de la dopamina química del transmisor en el ganglia básico supuesto del cerebro, que son de importancia importante por ejemplo para el control de nuestros movimientos del músculo. En la enfermedad de Parkinson esa dopamina produciendo las células del nervio que fibras del nervio proyectan al dado básico del ganglia. Esto causa síntomas tales como temblor, rigidez del músculo y una capacidad disminuida de moverse alrededor.

 

Cuadro 2.
Un mensaje a partir de una célula del nervio a otra se transmite con la ayuda de diversos transmisores químicos. Esto ocurre en las puntas específicas del contacto, synapses, entre las células del nervio. La dopamina química del transmisor se forma de los precursores tyrosine y L-l-dopa y se salva en vesículas en los conclusiones de nervio. Cuando un impulso de nervio hace las vesículas vaciar, los receptores de la dopamina en la membrana de la célula de recepción se influencian tales que el mensaje está llevado más lejos en la célula. En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el L-l-dopa de la droga se da, y se convierte a la dopamina en el cerebro. Esto compensa para la carencia del paciente de la dopamina.

 

PAUL GREENGARD

Transmisión sináptica lenta
Hacia el final de los años 60 era sabido que la dopamina, el noradrenaline y el serotonin eran transmisores en el sistema nervioso central pero el conocimiento sobre su mecanismo de la acción faltaba. Paul Greengard recibe el premio Nobel para sus descubrimientos de cómo ejercen sus efectos en el synapse.
   Los transmisores tales como dopamina, noradrenaline, serotonin y ciertos neuropeptides transmiten sus señales por qué se refiere como transmisión sináptica lenta. El cambio que resulta en la función de la célula del nervio puede durar a partir de segundos a las horas. Este tipo de transmisión de la señal es responsable de un número de funciones básicas en el sistema nervioso y es de importancia para e.g. vigilancia y humor. La transmisión sináptica lenta puede también controlar la transmisión sináptica rápida, que alternadamente permite e.g. discurso, los movimientos y sensorial el PE *** TRANSLATION ENDS HERE ***rception.

Phosphorylation of proteins changes the function of nerve cells
Paul Greengard showed that slow synaptic transmission involves a chemical reaction called protein phosphorylation. It means that phosphate groups are coupled to a protein in such a way that the form and function of the protein is altered. Paul Greengard showed that when dopamine stimulates a receptor in the cell membrane this causes an elevation of a second messenger, cyclic AMP, in the cell. It activates a Protein Kinase A, which is able to add phosphate molecules to other proteins in the nerve cell.
  The protein phosphorylation affects a series of proteins with different functions in the nerve cell. One important group of such proteins form ion channels in the membrane of the cell. They control the excitability of the nerve cell and make it possible for the nerve cell to send electrical impulses along its axons and terminals. Each nerve cell has different ion channels, which determine the reaction of the cell. When a particular type of ion channel is phosphorylated the function of the nerve cell may be altered by, for example, a change in its excitability.

DARPP-32 - a central regulatory protein
Paul Greengard has subsequently shown that even more complicated reactions occur in particular nerve cells. The effects of the transmitters are elicited by a cascade of phosphorylations and dephosphorylations (that is, phosphate molecules are added or removed from the proteins). Dopamine and several other transmitters can influence a regulatory protein, DARPP-32, which indirectly changes the function of a large number of other proteins. The DARPP-32 protein is like a conductor directing a series of other molecules. When DARPP-32 is activated it affects several ion channels altering the function of particular fast synapses.
  Paul Greengard's discoveries concerning protein phosphorylation have increased our understanding of the mechanism of action of several drugs, which specifically affects the phosphorylation of proteins in different nerve cells.

Figure 3.
Paul Greengard has shown how dopamine and several other chemical transmitters exert their effects in the nerve cell. When receptors in the cell membrane are influenced by a chemical transmitter, the levels of for example the messenger molecule cAMP are elevated. This activates so called protein kinases, which cause certain "key proteins " to become phosphorylated, that is phosphate molecules are added. These protein phosphorylations lead to changes of a number of proteins with different functions in the cell. When for instance proteins in ion channels in the cell membrane are influenced, the excitability of a nerve cell and its ability to send impulses along its branches changes.

 

ERIC KANDEL

Sea slug, a model system for learning
A phosphorylation of proteins has great importance also for the discoveries for which Eric Kandel is rewarded, that is for revealing molecular mechanisms, important for the formation of memories. Eric Kandel started to study learning and memory in mammals, but realized that the conditions were too complex to provide an understanding of basic memory processes. He therefore decided to investigate a simpler experimental model, the nervous system of a sea slug, Aplysia. It has comparatively few nerve cells (around 20.000), many of which are rather large. It has a simple protective reflex that protects the gills, which can be utilized to study basic learning mechanisms.
  Eric Kandel found that certain types of stimuli resulted in an amplification of the protective reflex of the sea slug. This strengthening of the reflex could remain for days and weeks and was thus a form of learning. He could then show that learning was due to an amplification of the synapse that connects the sensory nerve cells to the nerve cells that activate the muscle groups that give rise to the protective reflex.

Short and long term memory
Eric Kandel showed initially that weaker stimuli give rise to a form of short term memory, which lasts from minutes to hours. The mechanism for this "short term memory " is that particular ion channels are affected in such a manner that more calcium ions will enter the nerve terminal. This leads to an increased amount of transmitter release at the synapse, and thereby to an amplification of the reflex. This change is due to a phosphorylation of certain ion channel proteins, that is utilizing the molecular mechanism described by Paul Greengard.
  A more powerful and long lasting stimulus will result in a form of long term memory that can remain for weeks. The stronger stimulus will give rise to increased levels of the messenger molecule cAMP and thereby protein kinase A. These signals will reach the cell nucleus and cause a change in a number of proteins in the synapse. The formation of certain proteins will increase, while others will decrease. The final result is that the shape of the synapse can increase and thereby create a long lasting increase of synaptic function. In contrast to short term memory, long term memory requires that new proteins are formed. If this synthesis of new proteins is prevented, the long term memory will be blocked but not the short term memory.

Synaptic plasticity, a precondition for memory
Eric Kandel thus demonstrated that short term memory, as well as long term memory in the sea slug is located at the synapse. During the 1990's he has also carried out studies in mice. He has been able to show that the same type of long term changes of synaptic function that can be seen during learning in the sea slug also applies to mammals.
  The fundamental mechanisms that Eric Kandel has revealed are also applicable to humans. Our memory can be said to be "located in the synapses " and changes in synaptic function are central, when different types of memories are formed. Even if the road towards an understanding of complex memory functions still is long, the results of Eric Kandel has provided a critical building stone. It is now possible to continue and for instance study how complex memory images are stored in our nervous system, and how it is possible to recreate the memory of earlier events. Since we now understand important aspects of the cellular and molecular mechanisms which make us remember, the possibilities to develop new types of medication to improve memory function in patients with different types of dementia may be increased.

Figure 4.
A sea slug, Aplysia, has a simple nervous system and a gill withdrawal reflex that Eric Kandel has utilized to study learning and memory.

 

Figure 5 .
A schematic description of how molecular changes in a synapse may produce "short term memory " and "long term memory " in the sea slug, Aplysia. The figure shows a synapse that is affecting another synapse. Short term memory can be produced when a weak stimulus (thin arrows in the left lower part of the figure) is causing a protein phosphorylation of ion channels, which leads to a release of an increased amount of transmitter. For a long term memory to be created, a stronger and more long-lasting stimulus is required (bold arrows in the figure). This causes an increased level of the messenger molecule cAMP, which causesa further activation of protein kinases. They will phosphorylate different proteins and affect the cell nucleus, which in turn will issue orders regarding the synthesis of new proteins. This may lead to changes in the form and function of the synapse. The efficacy of the synapse can then be increased and more transmitter released.

 Esta informacion fue traducida del articulo que se encuentra en la pagina:                                               www.nobel.se

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